Generalmente soltanto le varianti deficitarie Z ed S (ZZ,ZS,SS) determinano riduzioni medio/severe di AAT e uno squilibrio proteasi/antiproteasi che causa danni al tessuto polmonare per l’azione della elastasi neutrofila sulla parete alveolare. La variante Z causa invece il misfolding della proteina negli epatociti con polimerizzazione e precipitazione dei corpi inclusi.

Ma non in tutti i soggetti il deficit severo causa danni polmonari ed epatici considerando che altri fattori genetici ed epigenetici possono contribuire alla immunopatogenesi dei patways pro-infiammatori. Inoltre, il fumo gioca un ruolo patogenetico determinante, per cui nei non fumatori anche un deficit severo può rimanere asintomatico, e nei portatori di varianti intermedie con lieve deficit il fumo può rappresentare un fattore precipitante.