Immunologia

Immunodeficienze, deficit del complemento e patologie autoimmuni

La medicina di laboratorio nel deficit di sottoclassi IgG

A cura di Umberto Basile versione PDF

Il termine “deficit di sottoclasse di IgG” si riferisce a una significativa riduzione delle concentrazioni sieriche di una o più sottoclassi di IgG in un soggetto la cui concentrazione totale di IgG è normale (1).

Deficit clinicamente significativo

Il deficit di sottoclasse di IgG è una misura di laboratorio che non corrisponde necessariamente a un disturbo clinico. La diagnosi di una carenza di sottoclasse di IgG clinicamente significativa richiede l’evidenza di disfunzione anticorpale sotto forma di infezioni ricorrenti e una risposta inadeguata alla somministrazione di un vaccino.

Limiti inferiori della norma

Gli intervalli normali per le sottoclassi di IgG sono ampi e variano con l’età della popolazione studiata, la presenza o l’assenza di malattia e il metodo di analisi (2-9).

Per i bambini dai 4 ai 10 anni, i livelli inferiori ai seguenti sono considerati anormali:

  • Livello di IgG1 <250 mg / dL
  • Livello di IgG2 <50 mg / dL
  • Livello di IgG3 <15 mg / dL
  • Livello di IgG4 <1 mg / dL

Per le persone di età superiore ai 10 anni, i livelli inferiori ai seguenti sono considerati anormali:

  • Livello di IgG1 <300 mg / dL
  • Livello di IgG2 <50 mg / dL
  • Livello di IgG3 <25 mg / dL
  • Livello di IgG4 <1 mg / dL

In uno studio, il 20% di una popolazione non selezionata presentava livelli di una o più sottoclassi di IgG al di sotto dei limiti inferiori del range di normalità, portando a una rivalutazione sul concetto di deficit di sottoclasse di IgG che possa davvero rappresentare un’immunodeficienza primaria (10,11).

Epidemiologia

Tra le popolazioni di pazienti con infezioni più frequenti o gravi, la carenza di sottoclasse di IgG è un fattore comune:

  • In due grandi coorti francesi, è stata rilevata una carenza di sottoclasse di IgG nel 21% dei 483 pazienti reclutati dai dipartimenti di immunologia clinica, pediatria e malattie infettive con infezioni frequenti, prolungate o gravi (5,9). Le IgG3 erano la sottoclasse più frequentemente carente, osservata anche in altri studi (2-4,12).
  • In un report di 1175 adulti con sintomi indicativi di un difetto anticorpale, sono stati osservati livelli ridotti di IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 rispettivamente nel 28, 17, 13 e 9 % (11).
  • La distribuzione sessuale del deficit di sottoclasse di IgG differisce nei bambini e negli adulti.
  • Nei bambini, le carenze delle sottoclassi di IgG sono più comuni nel sesso maschile in un rapporto di 3:1 (2,3), mentre esiste una predominanza di donne dopo i 16 anni. Questo cambiamento nella distribuzione del sesso può essere dovuto a influenze ormonali sullo sviluppo e sulla maturazione del sistema immunitario.

Patogenesi

I meccanismi primari alla base della carenza di sottoclasse di IgG non sono chiari. Delezioni geniche, errori di trascrizione, disregolazione delle citochine, terapia immunosoppressiva e variazioni allotipiche sono alcuni meccanismi che sono stati descritti:

  • Delezioni geniche – Le delezioni genetiche eterozigotiche comportano una riduzione dei livelli sierici della sottoclasse corrispondente. Le delezioni sono state descritte per i geni C-gamma-1, 2 e-4 (13). Sono state riportate rare delezioni di geni omozigoti, che hanno portato alla completa assenza di una sottoclasse (14). Sono anche state descritte delezioni omozigotiche di grandi porzioni del gene della catena pesante delle immunoglobuline, comportando l’assenza di più classi di immunoglobuline (IgG1, IgG2, IgG4, IgA1 o IgE) non rilevabili (15,16). Si ritiene che tali delezioni derivino da un crossover disuguale, derivante da un’ampia omologia tra i geni della catena pesante delle immunoglobuline sul cromosoma 14.
  • Errori di trascrizione – il meccanismo di germline transcription può essere alterato negativamente in un numero significativo di pazienti con deficit della sottoclasse di IgG4. I polimorfismi di lunghezza del frammento di restrizione 5’ dei loci S-gamma-4 all’interno del l gene della regione di catena gamma costante sono stati dimostrati in soggetti con deficit di IgG4 rispetto a una popolazione di controllo (17).
  • Effetto dell’allotipo – Alcune carenze delle sottoclassi di IgG sembrano essere influenzate dall’allotipo. Una mancanza di allotipo G2m (n) è stata dimostrata in entrambi i pazienti caucasici carenti di IgG2 e carenti di IgG3 e omozigosi per gli allotipi G3m (g) e G3m (b) nei pazienti carenti di IgG3 (18,19).

Manifestazioni cliniche

La carenza di sottoclasse di IgG può essere asintomatica o associata a infezioni ricorrenti e/o a un gruppo eterogeneo di disturbi correlati. L’interpretazione dei dati in letteratura è spesso contrastante poiché considerano insieme soggetti sia asintomatici che sintomatici. I primi studi (a partire dagli anni ‘70) su pazienti con infezioni ricorrenti non valutavano nella routine laboratoristica la funzione anticorpale (20).

Asintomatico – La maggior parte degli individui privi di una o più sottoclassi di IgG sono asintomatici (21-28). Inoltre, ci sono pazienti con carenze complete di sottoclassi multiple (combinazioni di IgG1, IgG2, IgG4, IgE o IgA) che rimangono in salute e prive di infezioni (29-32).

Sintomatico – Pazienti con deficit sintomatico di sottoclasse di IgG presentano infezioni ricorrenti, che variano in frequenza e gravità e comprendono otite media, rinosinusite e polmonite, che di solito sono dovute a comuni batteri patogeni respiratori (1,25,26,33,34). Le infezioni più gravi a cui possono essere esposti includono osteomielite, meningite, setticemia, diarrea e varie infezioni della pelle (2).

Disturbi associati – le carenze delle sottoclassi di IgG sono associate ad altre immunodeficienze primarie, disturbi atopici, malattie delle vie respiratorie croniche e autoimmunità.

Le carenze delle sottoclassi di IgG sono associate in modo più marcato alla carenza di IgA (35). Circa il 15% dei pazienti con carenza di IgA presenta anche carenza di sottoclasse di IgG; specificatamente la carenza di IgA si associa alla carenza delle sottoclassi IgG2 e IgG4 (36,37). Sono state riportate anche associazioni tra deficit di sottoclasse di IgG e atassia-telangiectasia (38), nonché un deficit selettivo di IgM (39).

La malattia atopica da alcuni studi risulta essere più frequente nei pazienti con deficit di sottoclasse di IgG, rispetto alla popolazione generale (2,40,41).

Le malattie croniche delle vie aeree, in particolare l’asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva, sono state riscontrate con un’alta frequenza tra i pazienti con deficit della sottoclasse di IgG (2,40,42-44).

Le condizioni autoimmuni, come la vasculite e le citopenie, sono più comuni nei pazienti con deficit della sottoclasse di IgG (45,46).

Carenze specifiche

La maggior parte dei pazienti con deficit di IgG1 ha ipogammaglobulinemia generalizzata, poiché IgG1 comprende normalmente quasi i due terzi delle IgG sieriche totali. Pertanto, la maggior parte dei pazienti con deficit significativo di IgG1 sono classificati come immunodeficienza variabile comune (CVID), una diagnosi che richiede anche livelli ridotti di IgA e / o IgM. Solo i pazienti con deficit selettivo di IgG1 e livelli normali di IgG totale devono essere diagnosticati con deficit di IgG1. Il deficit selettivo di IgG1 con IgG totale normale è raro. In un ampio studio, è stata rilevata una carenza selettiva di IgG1 nel 4% di pazienti con infezioni frequenti e/o ricorrenti (47). Questi pazienti, prevalentemente adulti, presentavano bassi livelli di IgG1 con livelli normali delle altre sottoclassi di IgG, IgM e IgA, escludendo così la diagnosi di CVID. Circa l’80 percento soffriva di infezioni ricorrenti, prevalentemente polmonari, e il 20% presentava asma. Nei bambini di età inferiore ai 5 anni, il deficit di IgG1 può essere ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia.

Il deficit di IgG1 si presenta occasionalmente con aumenti concomitanti di IgA o IgM o in associazione con deficit di IgG3 (11,20).

La carenza di sottoclasse di IgG2 è più diffusa tra i bambini rispetto agli adulti ed è uno dei disturbi più frequentemente identificati nei bambini con infezioni ricorrenti (3,48). È stata descritta sia come una scoperta isolata che in associazione con deficit di IgG4 e/o IgA (36,49).

Le IgG2 sono principalmente responsabili della risposta anticorpale contro gli antigeni capsulari polisaccaridici. Di conseguenza, i pazienti con carenza di IgG2 hanno un aumentato rischio di infezioni con Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza e di tipo b e Neisseria meningitidis (50-53). Prevalgono le rinosinusite, otite media e bronchite. Tuttavia, possono verificarsi anche infezioni più gravi, come polmonite e meningococcemia (52,53). Sono state anche descritte situazioni cliniche gravi come patologie polmonari ostruttive e bronchiectasie (54).

Rispetto agli adulti, i bambini sani hanno livelli più bassi di IgG2. I livelli di IgG2 raggiungono i livelli degli adulti più lentamente rispetto alle altre sottoclassi. Rispetto ad un adulto sano i livelli di IgG2 sono il 20% a 1 anno di età, il 50% a 5 anni e il 75% a 14 anni. Al contrario, i livelli di IgG1 e IgG3 aumentano più rapidamente e raggiungono circa il 50% dei livelli degli adulti entro un anno di età.

Valutazione

I pazienti con carenza di sottoclasse di IgG si presentano più comunemente con infezioni ricorrenti.

La valutazione iniziale del laboratorio dovrebbe includere:

  • Emocromo completo e differenziale
  • Livelli sierici totali di IgG, IgA, IgM e IgE
  • Sottoclassi di IgG
  • Titoli di anticorpi verso proteine e antigeni polisaccaridici, come il tossoide difterico, il tossoide tetanico, il tipo H. influenzae b (Hib) e la S. pneumoniae
  • Attività del complemento totale (CH50)

Un ulteriore passo prevede la valutazione della funzione degli anticorpi IgG che può essere valutata misurando i titoli anticorpali su vaccini precedentemente somministrati o sulla storia di infezioni naturali. La somministrazione di un vaccino serve come correlazione della capacità del paziente di rispondere efficacemente alle infezioni naturali ed è un mezzo per determinare il significato clinico di una carenza di sottoclasse di IgG. La mancanza di risposta, in particolare ai vaccini di S. pneumoniae e H. influenzae, è correlata alla suscettibilità clinica alle infezioni polmonari ricorrenti (6,20,26,33,36,41,49,50).

Bambini di età inferiore ai due anni

La risposta immunitaria agli antigeni polisaccaridici può essere valutata nei bambini di età inferiore ai 2 anni misurando le risposte anticorpali del sierotipo S. pneumoniae dopo l’immunizzazione con il vaccino e misurando i titoli degli anticorpi in risposta alla vaccinazione coniugata con H. influenzae.

Diagnosi

La diagnosi di una carenza di sottoclasse di IgG clinicamente significativa richiede (82):

  • La storia clinica di infezioni ricorrenti.
  • La misurazione di una o più sottoclassi di IgG. Generalmente in presenza di concentrazioni sieriche totali normali o quasi normali di IgG, livelli inferiori a 2 deviazioni standard della media specifica dell’età, si può pensare a un reale deficit di sottoclasse.

Questi livelli devono essere misurati in almeno in due occasioni mentre il paziente è privo di infezioni acute, utilizzando metodi sensibili e specifici.

La dimostrazione di una risposta anticorpale inadeguata alla prova con il vaccino polisaccaridico.

Diagnosi differenziale

Altre condizioni devono essere considerate in pazienti con caratteristiche cliniche che suggeriscono una carenza di sottoclasse di IgG ma mancano di uno dei due criteri per la diagnosi (cioè livelli di sottoclasse di IgG bassi o scarsa risposta anticorpale alla prova del vaccino).

I pazienti con livelli di sottoclasse di IgG bassi ma con risposte immunitarie adeguate alla vaccinazione possono essere considerati immunologicamente normali. Sono stati descritti molti di questi pazienti. Questa combinazione di risultati in un bambino può rappresentare l’evoluzione del sistema immune dell’ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia.

Immunodeficienza secondaria

I pazienti con deficit di sottoclasse di IgG, con normali risposte immunitarie alla vaccinazione e infezioni ricorrenti possono presentare ipogammaglobulinemia secondaria.

L’ipogammaglobulinemia secondaria può derivare da una riduzione della produzione o da una perdita di IgG.

La neoplasia (leucemia linfatica cronica o linfoma) può determinare una riduzione della produzione di immunoglobuline (63).

Le infezioni virali e le malattie sistemiche causano in alcuni casi una immunosoppressione che ha come effetto collaterale secondario una ipogammaglobulinemia.

Alcuni farmaci, inclusi glucocorticoidi sistemici, sulfasalazina e zonisamide, fenitoina e carbamazepina antiepilettici, possono provocare deficit di sottoclasse di IgG (83-87).

Perdita anormale di immunoglobuline possono essere osservate in enteropatie, sindrome nefrosica, ustioni e altri traumi.

In uno studio si è evidenziato come anche il fumo di sigaretta possa essere associato a bassi livelli di sottoclasse IgG2 (88).

Gestione

La maggior parte dei pazienti con carenza di sottoclasse di IgG riduce il numero di recidive con un trattamento adeguato:

  • Immunizzazione con vaccini coniugati in pazienti che non hanno risposto ai vaccini polisaccaridici
  • Maggiore vigilanza e terapia antibiotica appropriata per le infezioni
  • Sostituzione immunoglobulinica endovenosa o sottocutanea

Vaccinazione

Tutti i pazienti con deficit di sottoclasse di IgG e scarse risposte ai vaccini polisaccaridici devono ricevere un vaccino pneumococcico coniugato per aumentare l’immunità a questo comune patogeno respiratorio.

Non ci sono dati che esaminano l’efficacia di questi vaccini nei pazienti con deficit di sottoclasse di IgG, sebbene siano stati osservati benefici nei bambini con deficit specifico di anticorpi (89).

Raccomandazioni aggiornate per l’immunizzazione da H. influenzae di tipo b (Hib) sono state pubblicate nel 2014 dal Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) e includevano pazienti con deficit di anticorpi (90,91), raccomandando di somministrare il vaccino Hib coniugato in questi pazienti (90,91).

Trattamento delle infezioni

Il rapido riconoscimento e trattamento delle infezioni batteriche è una componente significativa della gestione di questi pazienti, poiché è meno probabile che le infezioni si risolvano spontaneamente in pazienti con difetti anticorpali (41).

La gestione della rinite allergica e dell’asma comprende la valutazione delle allergie e la prevenzione del trigger, con i glucocorticoidi per via nasale e per inalazione, i broncodilatatori e gli antistaminici.

I pazienti con deficit di sottoclasse di IgG sembrano rispondere normalmente all’immunoterapia con allergeni per rinite allergica e asma e dovrebbero ricevere questa terapia quando appropriato.

I pazienti con infezioni polmonari ricorrenti, nonostante le misure precedentemente descritte, di solito richiedono una profilassi con antibiotici. Le prove a sostegno di questo approccio derivano in gran parte dai benefici osservati negli studi retrospettivi su bambini con queste carenze anticorpali. In uno studio svolto sull’osservazione di 59 bambini, con più di sei infezioni del tratto respiratorio superiore in un anno, la profilassi antibiotica ha mostrato miglioramenti significativi sulla riduzione dei processi infettivi (12,92).

Terapia immunoglobulinica

L’uso appropriato della terapia immunoglobulinica è appropriato se l’uso di antibiotici non presenta un minor numero di infezioni e/o in pazienti con rinosinusite cronica persistente e sintomatica. Questa terapia deve essere riservata ai pazienti con risposte chiaramente alterate agli antigeni proteici e/o polisaccaridici (93-95). La maggior parte dei pazienti che richiedono questo intervento ha una risposta anticorpale ridotta agli antigeni batterici del polisaccaride e presenta un deficit di IgG2 /- IgG4, sebbene siano stati riportati casi di beneficio anche nel deficit di IgG3 (71). (96).

I pazienti con deficit selettivo di IgG4 o IgG3 di solito hanno risposte anticorpali normali, sebbene siano stati notati diversi gradi di risposta anticorpale specifica in pazienti con deficit IgG3 (73,97,98). Tuttavia, diversi studi hanno riportato un miglioramento clinico nei pazienti con deficit di IgG3 a seguito di terapia immunoglobulinica (73,97,99,100). Nel più grande studio, che ha incluso 33 pazienti con deficit di IgG3, i pazienti con più di quattro infezioni del tratto respiratorio superiore all’anno che richiedevano una profilassi con antibiotici trattati con immunoglobuline hanno ridotto il numero di recidive (100).

Prognosi

La prognosi del deficit di sottoclasse di IgG è influenzata dall’età del paziente e dal grado di deficit. L’evidenza suggerisce che la maggior parte dei bambini di età inferiore ai 6-8 anni con carenza di sottoclasse di IgG clinicamente significativa e risposte anticorpali specifiche diminuite normalizzerà sia la risposta anticorpale sia i livelli di sottoclasse di IgG (10,41). Ciò sembra essere evidente nei bambini con carenza di IgG2 e IgA e risposte alterate agli antigeni polisaccaridici. Al contrario, se la condizione persiste oltre i sei anni, è probabile che sia permanente.

Gli adulti con carenza di sottoclasse di IgG clinicamente significativa e risposte anticorpali specifiche diminuite raramente raggiungeranno la normalizzazione di un livello di sottoclasse di IgG carente (10).

Lo sviluppo di malattie polmonari croniche, come le bronchiectasie, è anche un rischio per tali pazienti e devono essere attentamente monitorati (6). È meno probabile che si verifichi una risoluzione spontanea in caso di completa assenza di una sottoclasse di IgG, indipendentemente dall’età.

Monitoraggio

Il monitoraggio è influenzato dall’età del paziente e dalla gravità della malattia.

Nei bambini più piccoli (fino a sei anni), i livelli di immunoglobuline e sottoclassi di IgG devono essere misurati ogni anno. La risposta al vaccino deve essere valutata di nuovo se i livelli si normalizzano.

Nei bambini più grandi sintomatici con deficit persistente e negli adulti, bisogna misurare i livelli ogni anno per diversi anni. Se la condizione persiste per tutto questo periodo, la rivalutazione può essere meno frequente (41,71,101).

Nei pazienti in terapia sostitutiva con immunoglobuline, il trattamento deve essere periodicamente sospeso dopo uno o due anni per una nuova valutazione immunologica e clinica. La terapia immunoglobulinica può essere interrotta durante i mesi primaverili per ridurre al minimo l’esposizione alle infezioni virali. Generalmente si attendono tre o quattro mesi dall’interruzione prima di eseguire test immunitari.

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